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ブレオマイシン耐性

概要

ブレオマイシンとは、核酸合成を阻害する抗生物質であり、Streptomyces verticillus によりリボソームを経由せずに合成（非リボソーム合成）される。 微生物のほか、がん細胞の増殖も阻害する抗腫瘍性糖ペプチドであり、抗がん剤として用いられている。
ブレオマイシン耐性は、ブレオマイシン結合タンパク質、ブレオマイシン修飾酵素（アセチル基転移酵素）、または、ブレオマイシン分解酵素によってブレオマイシンが不活性化されることによる。

機能に関する知見

機能を示すメカニズム

ブレオマイシンは、金属イオンと結合して活性型ブレオマイシンになりDNAを酸化的に切断し、DNA合成を阻害する。
これに対して、ブレオマイシン耐性は、ブレオマイシンの不活性化によるものが知られており、それぞれ以下の耐性機構による。
① ブレオマイシン結合タンパク質（bleomycin-binding protein）によるブレオマイシンの不活性化
原核生物で知られる耐性機構であり、ブレオマイシン結合タンパク質がブレオマイシンに特異的に結合することにより、ブレオマイシンが金属イオンと結合できなくなり、ブレオマイシンは活性化されない。
② ブレオマイシンアセチル化酵素（bleomycin N-acetyltransferase）によるブレオマイシンの不活性化
原核生物で知られる耐性機構であり、ブレオマイシンアセチル化酵素が、ブレオマイシンの β-アミノアラニン部の α-アミノ基をアセチル化することにより、ブレオマイシンが金属イオンと結合できなくなり、ブレオマイシンの活性化が抑制される。
③ ブレオマイシン分解酵素（bleomycin hydrolase, BHL）によるブレオマイシンの不活性化
高等生物や酵母で多く報告されている耐性機構であり、システインプロテアーゼであるブレオマイシン分解酵素が、ブレオマイシンの β-アミノアラニン部のカルボキシアミド結合を分解する。
MiFuP Safetyでは、これらのうち、ブレオマイシン結合タンパク質によるブレオマイシンの不活性化に注目した。

機能に関する遺伝子・酵素情報

ブレオマイシン結合タンパク質として、以下のものが知られている。
タンパク質名：bleomycin binding protein（bleomycin resistance protein）
遺伝子名：blmA, blmS, ble

機能を持つことが知られている生物

ブレオマイシン生産菌 Streptomyces verticillus は bleomycin-binding protein (Q53793) を持っている。 Staphylococcus aureus では pUB110, pSK41 などのプラスミドに bleomycin-binding protein がコードされている。

参考文献

  • 杉山政則.（1995）.「抗生物質耐性を獲得するための新しい機構 抗癌抗生物質生産菌およびMRSAが産生するブレオマイシン結合タンパク質の機能」『化学と生物』 33 (11): 697-99
  • 杉山政則, 熊谷孝則. (2002). 「DNA鎖を切断する抗生物質ブレオマイシンに対する耐性機構」『蛋白質 核酸 酵素』 47 (10): 1276-1284.
  • Berg, T. et al. (1998). Complete nucleotide sequence of pSK41: evolution of staphylococcal conjugative multiresistance plasmids. J Bacteriol. 180 (17): 4350-9. PMID: 9721269
  • Du, L. et al. (2000). The biosynthetic gene cluster for the antitumor drug bleomycin from Streptomyces verticillus ATCC15003 supporting functional interactions between nonribosomal peptide synthetases and a polyketide synthase. Chem biol. 7 (8): 623-42. PMID: 11048953
  • Maruyama, M. et al. (2001). Crystal structures of the transposon Tn5-carried bleomycin resistance determinant uncomplexed and complexed with bleomycin. J Biol Chem. 276 (13): 9992-9. PMID: 11134052
  • Oda, K. et al. (2010). Catalytic mechanism of bleomycin N-acetyltransferase proposed on the basis of its crystal structure. J Biol Chem. 285 (2): 1446-56. PMID: 19889644
  • Sugiyama, M. et al. (2002). The 1.6-A Crystal structure of the copper(II)-bound bleomycin complexed with the bleomycin-binding protein from bleomycin-producing Streptomyces verticillus. J Biol Chem. 277 (3): 2311-20. PMID: 11706014

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（更新日 2014/03/12）